第二届全国基因组信息学大会

生物大分子的三维结构与其功能高度关联，进化适应塑造了不同物种间的结构多样性。微生物凭借遗传多样性成为天然功能元件的优质资源库（如CRISPR-Cas系统），而人工智能（如AlphaFold3）的突破推动了从单一结构解析向高通量结构进化分析的范式变革，为揭示“结构-功能-进化”规律提供了新路径。
报告人长期致力于微生物蛋白质/RNA结构与功能的进化机制研究，创新性提出“结构生长轨迹”（SGT）算法，系统解析了II-C型Cas9蛋白的演化规律。通过对2,062个Cas9蛋白的量化分析，发现其通过β-REC2等结构域的逐步插入实现尺寸扩张。进一步研究表明，大型Cas9（如CbCas9）可与邻近的Pro-CRISPR蛋白（PcrIIC1）形成异源四聚体，显著增强DNA结合力、PAM兼容性及错配耐受性，首次揭示细菌利用自身Pro-CRISPR机制提升Cas9活性以抵御噬菌体的新策略。该成果突破了传统序列分析局限，从三维结构层面阐明蛋白功能进化逻辑，为基因编辑工具设计提供新方向。
此外，团队开发“单种属多拷贝法”鉴定了可独立发挥DNA切割活性的二类内含子非编码RNA（HYER核酶），颠覆了“ncRNA需依赖蛋白协同作用”的传统理论。实验证实，HYER能在无外源蛋白条件下精准切割单链/质粒DNA，并在真核细胞中诱导双链断裂及基因编辑。通过冷冻电镜解析其三维结构及靶向机制，结合序列替换验证了可编程性改造潜力，为开发基于RNA的新型基因编辑工具奠定基础。