The 11th International Symposium on 3D Genomics

目的：确定调节肿瘤细胞和微环境之间相互作用的治疗靶点。

方法：比较来自同一细胞系的异种移植物在A549肺癌细胞的2D培养中的靶向CRISPR-Cas9筛选。

结果：鉴定了25个具有sgRNAs的基因，这些基因在体外和体内具有不同的dropout效应。在多种实体癌类型中敲除MEN1不影响细胞体外增殖，但在免疫缺陷或免疫正常小鼠中分别显著促进或抑制肿瘤生长。从机制上讲，敲除MEN1会导致其相互作用伙伴MLL1 (KMT2A)染色质占用的重新分配，增加与重复基因组区域的结合。这反过来激活双链RNA的表达，导致MAVS和cGAS-STING依赖性病毒模仿反应的激活。这种反应分别导致免疫缺陷小鼠和免疫正常小鼠中中性粒细胞和CD8+ T细胞的浸润增加。在患者肿瘤中，中性粒细胞和CD8+ T细胞浸润与MEN1表达呈显著负相关。药物抑制MEN1-MLL相互作用以CD8+ T细胞依赖的方式降低肿瘤生长，与抗PD-1治疗联合时活性增强。

结论：揭示了MEN1依赖中性粒细胞和CD8+ T细胞的致癌和抑瘤功能，并为MEN1单独或联合免疫治疗多种实体癌类型的治疗提供了理论依据。